Thuốc hít Breztri 160/7.2/5mcg Astrazeneca giảm co thắt phế quản (120 liều)

Chỉ định

Breztri Aerosphere được chỉ định để điều trị duy trì bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).

Hạn chế sử dụng: Breztri Aerosphere không được chỉ định để giảm co thắt phế quản cấp tính hoặc điều trị hen phế quản.

Dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc dùng trong bệnh tắc nghẽn đường hô hấp, là thuốc bao gồm 3 hoạt chất: Hoạt chất cường giao cảm kết hợp với hoạt chất đối vận phó giao cảm và corticosteroid.

Mã ATC: R03AL11.

Cơ chế tác dụng

Breztri Aerosphere chứa budesonid, glycopyrrolat và formoterol fumarat. Cơ chế tác dụng mô tả dưới đây cho từng thành phần được áp dụng cho Breztri Aerosphere. Những hoạt chất này đại diện cho ba nhóm thuốc khác nhau (một corticosteroid tổng hợp, một thuốc kháng cholinergic và một thuốc chủ vận beta, chọn lọc tác dụng dài) có tác động khác nhau lên sinh lý học lâm sàng và các chỉ số viêm trong COPD.

Budesonid

Budesonid là một corticosteroid kháng viêm có hoạt tính glucocorticoid mạnh và hoạt tính mineralocorticoid yếu. Trong các nghiên cứu in vitro chuẩn hóa và trên mô hình động vật thực nghiệm, budesonid có ái lực cao hơn khoảng 200 lần đối với thụ thể glucocorticoid và có hiệu lực kháng viêm tại chỗ cao gấp 1000 lần so với cortisol (xét nghiệm gây phù tai chuột bằng dầu croton). Hoạt tính kháng viêm toàn thân của budesonid mạnh hơn cortisol 40 lần khi tiêm dưới da và mạnh hơn 25 lần khi dùng đường uống trong thí nghiệm thu nhỏ tuyến ức chuột.

Trong các nghiên cứu về ái lực với thụ thể glucocorticoid, đồng phân epimer 22R của budesonid có hoạt tính gấp hai lần so với đồng phân epimer 22S. Các nghiên cứu in vitro cho thấy hai dạng đồng phân này của budesonid không chuyển đổi lẫn nhau.

Nền viêm là một cấu phần quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của COPD. Corticosteroid có hoạt tính chống viêm rộng ức chế nhiều loại tế bảo (ví dụ, tế bào mast, bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tinh, đại thực bào và tế bào lympho) và chất trung gian hóa học (ví dụ, histamin, eicosanoid, leukotriene và cytokine) tham gia vào các phản ứng viêm liên quan đến dị ứng và viêm không qua trung gian dị ứng. Hoạt tinh kháng viêm của corticosteroid có thể góp phần vào hiệu lực của thuốc.

Glycopyrrolat

Glycopyrrolat là một hoạt chất khăng muscarinic tác dụng dài, thường được gọi chung là thuốc kháng cholinergic. Glycopyrrolat có ái lực tương tự nhau với các phân nhóm của thụ thể muscarinic từ M1 đến M5. Trên đường thở, tác dụng dược lý của thuốc này được biểu hiện thông qua việc ức chế thụ thể M3 ở cơ trơn, dẫn đến giãn phế quản. Tinh chất cạnh tranh và có thể đảo ngược của tác dụng đối kháng được biểu hiện trên các thụ thể có nguồn gốc từ người và động vật hoặc trên các mô cơ quan được phân tách riêng biệt. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng in vitro và in vivo, tác dụng ngăn ngừa co thắt phế quản gây ra bởi methylcholin và acetylcholin phụ thuộc liều và kéo dài hơn 12 giờ. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này vẫn chưa được biết rõ. Tác dụng giãn phế quản sau khi hít glycopyrrolat chủ yếu là tác dụng đặc hiệu tại chỗ.

Formoterol fumarat

Formoterol fumarat là một thuốc chủ vận beta2-adrenergic chọn lọc tác dụng dài và có thời gian khởi phát nhanh. Formoterol fumarat dạng hit tác dụng tại chỗ ở phổi tương tự một thuốc giãn phế quản. Các nghiên cứu in vitro cho thấy formoterol có hoạt tinh chủ vận ở thụ thể beta2 cao hơn 200 lần so với ở thụ thể beta1. Tinh gắn chọn lọc với thụ thể beta2 hơn beta1 của formoterol cao hơn albuterol (5 lần), trong khi salmeterol có tỷ lệ chọn lọc beta2 cao hơn (3 lần) so với formoterol trong in vitro.

Mặc dù thụ thể beta, là các thụ thể adrenergic chủ yếu ở cơ trơn phế quản và thụ thể beta2 chủ yếu ở tim, nhưng cũng có thụ thể beta1 ở tim người chiếm 10% đến 50% tổng số thụ thể beta-adrenergic. Chức năng chính xác của các thụ thể này vẫn chưa được biết đến, nhưng có khả năng các thuốc chủ vận beta, có tính chọn lọc cao cũng có thể có tác dụng trên tim.

Tác dụng dược lý của các thuốc chủ vận beta2, trong đó có formoterol fumarat, tham gia kích thích một phần adenyl cyclase nội bào, enzym xúc tác chuyển đổi adenosin triphosphat (ATP) thành cyclic-3',5'-adenosin monophosphat (AMP vòng). Nồng độ AMP vòng tăng lên gây giãn cơ trơn phế quản và ức chế giải phóng các chất trung gian hóa học từ tế bảo, đặc biệt là từ tế bào mast, gây ra phản ứng quá mẫn cấp tính.

Điện sinh lý tim

Nghiên cứu TQT không được thực hiện với Breztri Aerosphere do budesonid không ảnh hưởng lên khoảng QT. Tuy nhiên, khả năng kéo dài khoảng QTc của glycopyrrolat/formoterol fumarat đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng bắt chéo, mù đôi, đơn liều, đối chứng với giả dược và chứng dương trên 69 người khỏe mạnh. Sự khác biệt trung bình lớn nhất của giá trị QTc đã hiệu chính với ban đầu (giới hạn tin cậy trên 90%) sau 2 hít glycopyrrolat/formoterol fumarat 9/4,8 mcg và glycopyrrolat/ formoterol fumarat 72/19,2 mcg so với giả dược, tương ứng là 3,1 (4,7) ms và 7,6 (9,2) ms và không nằm trong ngưỡng liên quan về mặt lâm sàng là 10 ms. Sự tăng nhịp tim phụ thuộc liều cũng đã được ghi nhận. Sự khác biệt trung bình lớn nhất về nhịp tim đã hiệu chỉnh với ban đầu (giới hạn tin cậy trên 90%) so với giả dược là 3,3 (4,9) nhịp/phút và 7,6 (9,5) nhịp/phút được ghi nhận trong vòng 10 phút sau 2 hít tương ứng glycopyrrolat/formoterol fumarat 9/4,8 mcg và glycopyrrolat/formoterol fumarat 72/19,2 mcg.

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Ảnh hưởng của Breztri Aerosphere lên nhịp tim ở những bệnh nhân COPD được đánh giá bằng máy Holter 24 giờ ở tuần 16 trong một thử nghiệm kéo dài 52 tuần (Thử nghiệm 1).

Quần thể bệnh nhân được theo dõi nhịp tim bằng máy Holter trong Thử nghiệm 1 bao gồm 180 bệnh nhân sử dụng Breztri Aerosphere 320 mcg/18 mcg/9,6 mcg, 160 bệnh nhân sử dụng glycopyrrolat và formoterol fumarat [GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg) và 183 bệnh nhân dùng budesonid/formoterol fumarat (BFF MDI 320 mcg/9,6 mcg].

Chưa ghi nhận được tác dụng có ý nghĩa lâm sàng lên nhịp tim.

Tác dụng trên trục HPA

Ảnh hưởng của Breztri Aerosphere trên trục HPA được đánh giá bằng cách đo nồng độ cortisol trong huyết thanh 24 giờ ở thời điểm ban đầu và ở tuần 24 trên bệnh nhân COPD. Tỷ lệ trung bình (tuần 24/ban đầu) của Breztri Aerosphere 320 mcg/18mcg/9,6mcg và GFF MDI 18 mcg/9,6 mcg lần lượt tương ứng là 0,86 (hệ số biến thiên (CV)=39%) và 0,94 (CV=36,6%).

Dược động học

Phương trình dược động học tuyến tính đã được chứng minh đối với budesonid (80 đến 320 mcg), glycopyrrolat (18 đến 144 mcg) và formoterol fumarat (2,4 đến 38,4 mcg). Thông tin về dược động học của glycopyrrolat và formoterol fumarat được xác định dựa trên các thành phần mang hoạt tính tương ứng là glycopyrronium và formoterol. Dược động học của budesonid, glycopyrronium và formoterol trong Breztri Aerosphere tương đương với dược động học của budesonid, glycopyrronium và formoterol khi được sử dụng dưới dạng budesonid/formoterol hoặc glycopyrrolat/formoterol trong các nghiên cứu trên người khỏe mạnh (đơn liều) và người mắc COPD (đa liều).

Dược động học từng thành phần trong Breztri Aerosphere được trình bày dưới đây.

Hấp thu

Budesonid: Sau khi bệnh nhân COPD hít Breztri Aerosphere, Cmax đạt được trong vòng 20 đến 40 phút. Trạng thái ổn định ước tính đạt được sau khoảng 1 ngày dùng liều lặp lại Breztri Aerosphere được xác định thông qua phân tích dược động học quần thể và AUC0-12 cao hơn khoảng 1,3 lần so với sau liều đầu tiên.

Glycopyrrolat: Sau khi bệnh nhân COPD hít Breztri Aerosphere, Cmax đạt được trong vòng 2 đến 6 phút. Trạng thái ổn định ước tính đạt được sau khoảng 3 ngày dùng liều lặp lại Breztri Aerosphere thông qua phân tích dược động học quần thể và AUC cao hơn khoảng 1,8 lần so với sau liều đầu tiên.

Formoterol Fumarat: Sau khi bệnh nhân COPD hít Breztri Aerosphere, Cmax đạt được trong vòng 20 đến 60 phút.

Trạng thái ổn định ước tính đạt được sau khoảng 2 ngày dùng liều lặp lại Breztri Aerosphere thông qua phân tích dược động học quần thể và AUC0-12 cao hơn khoảng 1,4 lần so với sau liều đầu tiên.

Phân bố

Budesonid: Thể tích phân bố biểu kiến ước tính của budesonid ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân COPD là khoảng 1200 L, thông qua phân tích dược động học quần thể. Trong khoảng nồng độ 1-100 nmol/l, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của budesonid trung bình dao động từ 86% đến 87%.

Glycopyrrolat: Thế tích phân bố biểu kiến ước tính của glycopyrronium ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân COPD là khoảng 5500 L, thông qua phân tích được động học quần thể. Trong khoảng nồng độ 2-500 nmol/l, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của glycopyrronium dao động từ 43% đến 54%.

Formoterol fumarat: Thể tích phân bố biểu kiến ước tính của formoterol ở trạng thái ổn định trên bệnh nhân COPD là khoảng 2400 L, thông qua phân tích được động học quần thể. Trong khoảng nồng độ 10 - 500 nmol/l, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của formoterol dao động từ 46% đến 58%.

Thải trừ

Budesonid: Budesonid được bài tiết qua nước tiểu và phân dưới dạng chất chuyển hóa. Chỉ một lượng không đáng kể Budesonid chưa chuyển hóa được phát hiện trong nước tiểu. Thời gian bán thải hiệu quả của budesonid ở những người mắc COPD là khoảng 5 giờ, được trích xuất từ phân tích dược động học quần thể.

Glycopyrrolat: Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều 0,2 mg glycopyrronium đánh dấu phóng xạ, 85% thuốc có mặt trong nước tiểu sau 48 giờ và một chút hoạt đỏ phóng xạ cũng được tìm thấy trong mật. Thời gian bán thải hiệu quả của glycopyrronium ở những bệnh nhân mắc COPD là khoảng 15 giờ, theo phân tích dược động học quần thể.

Formoterol fumarat: Sự bài tiết của formoterol đã được nghiên cứu trên 6 người khỏe mạnh sau khi sử dụng đồng thời formoterol đánh dấu phóng xạ qua đường uống và đường tĩnh mạch. Trong nghiên cứu này, 62% liều thuốc của formoterol liên kết với hoạt độ phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu trong khi 24% được thải trừ qua phân. Thời gian bán thải có hiệu quả của fommoterol ở những bệnh nhân mắc COPD là khoảng 10 giờ, theo phân tích dược động học quần thể.

Chuyển hóa

Budesonid: Các nghiên cứu in vitro với dịch treo mô đồng thể gan người cho thấy budesonid được chuyển hóa nhiều và nhanh chóng qua gan. Hai chất chuyển hóa chính của budesonid được hình thành thông qua quá trình chuyển hóa sinh học nhờ xúc tác của CYP3A4, đã được phân lập và xác định là 16α-hydroxyprednisolon và 6ß-hydroxybudesonid. Hoạt tính corticosteroid của mỗi chất chuyển hóa này đều ít hơn 1% hoạt chất gốc. Chưa phát hiện thấy sự khác nhau về chất giữa các kiểu chuyển hóa in vitro và in vivo. Sự bất hoạt chuyển hóa đã được ghi nhận không đáng kể trên phổi người và các chế phẩm huyết thanh.

Glycopyrrolat: Dựa trên y văn hiện có và từ nghiên cứu in vitro trên tế bào gan người cho thấy chuyển hóa đóng một vai trò nhỏ trong quá trình đảo thải glycopyrronium nói chung. CYP2D6 là enzym chủ yếu tham gia vào quá trình chuyển hóa glycopyrronium.

Formoterol fumarat: Con đường chuyển hóa chính của formoterol là glucuronid hóa trực tiếp và qua phản ứng khử methy ở vị trí O-, sau đó liên hợp thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính. Các con đường trao đổi chất thứ cấp bao gồm khử nhóm formyl và liên hợp sulfat. CYP2D6 và CYP2C đã được xác định là enzym chính xúc tác cho quá trình khử method ở vị trí O-.